Генетики создали мышь с человеческой печенью

Специалисты из института Солка (Salk Institute for Biological Studies) привили генетически изменённой мыши гепатоциты, клетки человеческой печени. Теперь у биологов появилась модель для тестирования препаратов, претендующих на лечение целого ряда заболеваний важного человеческого органа.

Клетки печени мыши были вытеснены человеческими (отмечены зелёным цветом), которые позже приняли на себя атаку вирусов гепатита B (показаны красным) (фото Karl-Dimiter Bissig, Salk Institute for Biological Studies).

Для изучения какой-либо болезни и исследования эффективности воздействия лекарств биологам необходимо либо вырастить колонию клеток того или иного органа в лабораторных условиях, либо подыскать животное-модель, организм которого будет реагировать на воздействие так же, как и человеческий.

В случае с гепатоцитами проделать и то и другое затруднительно. Вне человеческого организма они меняют свойства и почти не растут, а стандартные модельные животные — мыши и крысы – вирусным гепатитом, к примеру, не болеют. Вирус поражает печень человека и шимпанзе (но выращивать и заражать последних сложно и неэтично, считают учёные).

Кроме того, существующие различия между нашими видами приводят к тому, что иногда эффективное лекарство, которое не было токсичным в случае с модельным животным, оказывается неподходящим для человека. "Именно поэтому мы и решили создать мышь-химеру", — рассказывает один из авторов нынешнего исследования Карл-Димитер Биссиг (Karl-Dimiter Bissig).

Несколько лет назад группа Биссига создала генетически изменённую мышь, у которой её собственные клетки печени быстро разрушались. Биологи вселяли на их место человеческие гепатоциты, заполнявшие освободившееся пространство. Однако такой подход оказался если не провальным, то, по меньшей мере, не лучшим: "изменённые" мыши быстро умирали, а значит, вживлять гепатоциты человека им надо было уже в возрасте нескольких недель. Чтобы научиться выбирать время введения клеток печени человека, учёные и скорректировали прежнюю процедуру.

Поначалу они провели модификации генома грызунов, которые изменили количество иммунных клеток, чтобы те не атаковали "незнакомцев". Далее Биссиг и его коллеги заставили клетки печени мышей накапливать аминокислоту тирозин. В организме она способствует созданию необходимых белков, однако гепатоциты избавляются от неё, так как в большом количестве тирозин становится токсичным.

В результате аминокислота собирается в клетках печени и разрушает их, давая преимущество гепатоцитам человека. Чтобы не убить печень (и вместе с ней грызунов) раньше положенного срока, исследователи начали выдавать мышам лекарство, которое до поры до времени сдерживало токсичное действие тирозина. Так учёные заполучили контроль над вымиранием гепатоцитов мышей.

Далее грызунам ввели клетки печени человеческих доноров. Оказалось, что гепатоциты смогли заполнить почти 97% мышиной печени. Затем химер заразили вирусами гепатита B и C. Вскоре исследователи обнаружили большое количество патогена в крови животных.

"В будущем наша модель может быть использована для изучения рака печени", – говорит в пресс-релизе глава исследования профессор Индер Верма (Inder M. Verma). Другие применения: лечение малярии и создание препаратов, активирующих самостоятельную регенерацию клеток печени (фото с сайта biotechniques.com).

Теперь необходимо было попробовать вылечить мышь "человеческим" лекарством, что и сделали Биссиг со товарищи. Несколько стандартных препаратов, спасающих от гепатита C, помогли грызунам справиться с болезнью (значительно уменьшалась концентрация вируса в крови). Это окончательно убедило американских специалистов в том, что клетки печени химер ведут себя точно так же, как человеческие.

Впрочем, и данная модель по-прежнему не идеальна. Так, профессор Чарльз Райс (Charles Rice) из университета Рокфеллера отмечает, что кроме гепатоцитов в печени человека также присутствуют другие типы клеток, которые, вероятно, взаимодействуют с основной массой и тоже участвуют в отражении вирусной атаки.

Рэймонд Чун (Raymond Chung) из медицинской школы Гарварда полагает, что необходимо также добавить иммунную систему человека. "Мы не можем с уверенностью прогнозировать отклик нашего иммунитета на воздействие антивирусного препарата, который будет протестирован на таких мышах", — поясняет он.

На это Биссиг отвечает, что в будущем его группа планирует "приложить" к своей нынешней модели ещё и иммунную систему человека. Метод Карла-Димитера и его коллег подробно описан в открытой статье в Journal of Clinical Investigation.