Представлен новый метод прямого кросс-сочетания биарилов

В Бристольском университете (Великобритания) разработан новый метод прямого синтеза биарилов — важнейших «строительных блоков» в синтезе многих лекарственных препаратов и высокотехнологичных органических материалов. Его основой стало использование в качестве катализатора золота, которое не только дешевле, но и куда менее токсично для человека и окружающей среды, чем широко применяющийся сегодня палладий.

Биарилы — вещества, структура которых содержит два непосредственно соединённых С—С-связью бензольных (арильных) кольца. Биарильные фрагменты часто встречаются в структурах фармацевтических препаратов, в сельскохозяйственной химии. Кроме того, это основа многих функциональных органических веществ — жидких кристаллов, проводящих и люминесцентных полимеров и т. п.

Четверть века основным методом синтеза биарилов оставалась катализируемая палладием (Pd) реакция кросс-сочетания двух предварительно функционализированных бензольных колец. Важность и удивительная общность этого способа была отмечена Нобелевской премией по химии 2010 года, которую получили Ричард Хек (Richard Heck), Эй-ичи Негиши (Ei-ichi Negishi) и Акира Сузуки (Akira Suzuki).


Руководитель исследований Кристофер Расселл (фото University of Bristol).

Но, несмотря на признанную мощь (иначе и не скажешь) палладиевого метода, учёные не переставали искать ему замену. Причин здесь много, и высокая стоимость сáмого драгоценного металла не главная (легко заметить, что, кроме палладия, в реакциях кросс-сочетания обязательно участвуют специальные богатые электронной плотностью фосфорорганические лиганды, которые в несколько раз дороже палладия). Палладий чрезвычайно цитотоксичнен, даже следовые его количества в химиотерапевтическом препарате могут вызвать гибель пациента (при продолжительной интоксикации). А значит, производителю никак не обойтись без тщательной многократной очистки продукта реакции кросс-сочетания, катализированной палладием, что может увеличить цену конечного препарата более чем на порядок (!); плюс к тому палладий токсичен не только для человека, но и для окружающей среды. Наконец, палладиевый метод кросс-сочетания требует проведения предварительной специфической функционализации обоих сочетающихся партнёров, что добавляет головной боли производителю и отрицательно сказывается на благосостоянии пациента.

Вот почему многие научные группы ведут интенсивные поиски такого синтетического метода, который позволил бы не только заменить вредный и дорогой палладий (с его не менее дорогими фосфорными лигандами), но и использовать желаемые ароматические фрагменты без предварительной функционализации (прямое кросс-сочетание). Всё это, конечно, похоже на поиск идеала, который, как все знают, недостижим. И действительно, несмотря на прогресс в области прямого кросс-сочетания ароматических соединений без предварительной функционализации, ничего полезного так до сих пор и не было представлено. Всякий раз камнем преткновения становились совершенно неподходящие условия, полностью исключающие общность таких методов, как сверхкислые растворители, высокие температуры, высокие концентрации токсичных металлических катализаторов (на фоне которых даже палладий кажется безвредным), необходимость использования больших избытков одного из реагентов и т. п.

И вот свершилось! Исследователи под руководством молодого, но уже заслуженного профессора Кристофера Расселла (Chris Russell) разработали практически применимый метод прямого кросс-сочетания, о котором сообщили в журнале Science.

Учёные установили, что в присутствии одного или двух эквивалентов катализатора на основе золота и небольшого количества окислителя арены вида Ar1-H подвергаются селективному (по месту атаки) кросс-арилированию арилсиланами (Ar2–SiMe3) с образованием продуктов кросс-сочетания Ar1–Ar2 при комнатной температуре. Таким образом, условия протекания этой реакции делают её терпимой к широкому кругу функциональных групп, которые могут присутствовать в структурах реальных фармацевтических препаратов.

Чтобы проиллюстрировать последнее утверждение, химики провели показательный синтез дифлюнизала (Merck & Co.), неопиодного, негормонального противовоспалительного средства, применяемого при лечении хронических артритов, а также в качестве обезболивающего при проведении оральной хирургии.

И напоследок. Без небольшого лукавства, увы, не обошлось: Ar2–SiMe3 всё же придётся предварительно синтезировать, что в любом случае является предварительной функционализацией одного из компонентов.

Подготовлено по материалам Бристольского университета.







Последние новости

Подгружаем последние новости