Может ли токсичный антибиотик быть безвредным для человека?

Наука решила поискать ответ на вопрос, возможно ли, изменив что-то в производстве антибиотика, избавиться от побочного эффекта, не позволяющего использовать его в борьбе с супербактериями.

Взять, к примеру, туникамицин — антибиотик, продуцируемый почвенной бактерией стрептомицетой, открытой 40 лет назад. Он способен блокировать ферменты, которые участвуют в первой стадии гликопротеинового синтеза, что приводит к аресту клеточного цикла в фазе G1, когда невозможно провести формирование клеточных стенок. Это довольно неординарный подход к борьбе с микробами, что мгновенно делает вещество реальным кандидатом на почётное звание «нового борца с супербактериями», ведь с таким они ещё не встречались. Но, как вы уже догадались, туникамицин вызывает арест клеточного цикла не только у бактерий, но и у человеческого тела, что автоматически отправляет это соединение в класс сильных токсинов. А жаль!.. Было бы жаль, если бы так всё и осталось. Но учёные задались вопросом, а нельзя ли как-то вмешаться в процесс биосинтеза этого токсичного антибиотика, чтобы по мере сил и возможностей избавить его от токсичности по отношению к клеткам человека, сохранив её для микробов.

В центре: антибиотик за работой — блокирует бактериальный фермент. (Иллюстрация John Innes Centre.)

В 2010 году исследователи из Центра Джона Иннса и Оксфордского университета (оба — Великобритания) обнаружили кластер генов стрептомицеты, который используется для синтеза туникамицина. Теперь они пошли дальше, попытавшись разобраться с каждой стадией биосинтеза этого антибиотика, чтобы в дальнейшем иметь возможность рациональным образом вмешаться в него и произвести необходимые изменения. И первые шаги в этом направлении уже сделаны.

Сначала синтез осуществляется двумя ферментами. TunA демонстрирует необычайно высокую региоселективность при восстановлении ключевого α,β-ненасыщенного кетона. Причём продукт этой реакции является субстратом для второго фермента — TunF (эпимераза), который конвертирует производное глюкозы к галактозу. Затем учёные установили, что в случае бактерии стрептомицеты с удалённым геном, кодирующим фермент TunB, биосинтез замирает на этой стадии экзогликального продукта (к слову, впервые наблюдающегося в биологии).

Кроме того, исследование говорит о том, что действие туникамицина в качестве антибиотика основано на подражании молекулярным компонентам, вовлечённым в формирование клеточной стенки бактерий. А отсюда надежда на то, что при несколько ином уровне мимикрии удастся добиться того, что модернизированный туникамицин не сможет связываться с аналогичными ферментами в организме человека, которые не вполне идентичны ферментам бактерий.

Отчёт о проделанной работе представлен в журнале Nature Chemistry.

А вообще-то есть такое понятие, как «полный синтез природного продукта». Структура антибиотика известна и совсем не сложна. Необходимо синтезировать максимально возможное количество самых разных производных и протестировать их активность на микробах и клетках человека. При обнаружении перспективной структуры — провести оптимизацию и наладить промышленное производство, попутно оставив стрептомицету жить своей жизнью. Поэтому нам не совсем понятно, почему британцы кинулись изобретать велосипед, причём самым заковыристым способом.

Подготовлено по материалам Центра Джона Иннса.