Теория игр подсказала биологам пути атаки на рак

Об универсальном лекарстве от злокачественных опухолей медики мечтают давно. Но, похоже, вряд ли кто-то сумеет придумать действительно единое для всех случаев средство. И ведь перспективных кандидатур — пруд пруди. Но болезнь пока ведёт в счёте. Группа европейских и американских учёных утверждает, что причина тому — в корне неверный подход к созданию препаратов. Надо поменять взгляд на этот недуг, объясняют они, и даже говорят — как именно.

В случае раковых заболеваний, очевидно, одно и то же лечение способно привести к совершенно различному результату для разных пациентов. Свою роль тут играет взаимодействие между раковыми клетками и организмом с присущими ему индивидуальными особенностями. Попытки не только выявить эти различия, но и проконтролировать процессы, влияющие на результат — важны для медиков. Только вот проблема эта далека от решения.

Теперь биолог Дэвид Дингли (David Dingli) из клиники Майо в Рочестере (Mayo Clinic in Rochester) и его коллеги из Португалии и Бельгии заявили ни много ни мало, а о смене парадигмы. Но чтобы оценить её красоту, стоит сказать пару слов о предшествующих работах.

Дингли (на фото) и его коллеги из США и Европы опубликовали статью в British Journal of Cancer, в которой детально расписали своё видение проблемы поиска лекарства от рака (фото Mayo Clinic).

Генеральная линия всех "спасателей" — создание чего-нибудь, что убивает раковые клетки. Неважно, будет ли это химический агент, радиация или локальный нагрев. Соответственно, поиски ведутся по направленям: обнаружение и идентификация раковых клеток, точечная доставка препарата и его задействование.

Как на войне: разведка, выпуск ракеты, попадание в цель. Не зря некоторые такие экспериментальные средства иначе как бомбами не называют.

В случае же с вмешательством в работу иммунной системы пациента (а генная инженерия тут не раз рапортовала о ярких успехах) общий подход схож: научить Т-лимфоциты выявлять раковые клетки среди обычных и избирательно нападать на них. Дингли же предлагает воздействовать на клетки не напрямую.

Для обоснования и объяснения нового подхода учёные применили эволюционную теорию игр (Evolutionary game theory), которая рассматривает выигрышные стратегии в динамике. Она пересекается с биологической эволюционной теорией, а фактически — это теория игр, приложенная к природе.

При этом воспроизводство конкретного вида (читай — успех стратегии), определяется выигрышем данного вида, возникающим в процессе взаимодействия с другими видами, а ключевым фактором является баланс между ними.

Эволюционную теорию игр применяют не только собственно биологи, но и экономисты, и социологи, к примеру. Однако использование её математического аппарата в поиске новых методов лечения рака — свежий и нетривиальный ход.

Небольшое отступление для раскрытия свежайшего подхода из плеяды "почти прямолинейных". Недавно специалисты из германского Центра инфекционных исследований Гельмгольца (Helmholtz Centre for Infection Research) открыли, что с раковыми опухолями способна эффективно бороться... сальмонелла.

Опасная для человека бактерия, производит (при содействии ряда биохимических цепочек в организме) просто убийственный эффект на злокачественное образование. Выяснилось, что при бактериальном воспалении иммунная система производит соединение, названное "фактор некроза опухоли" (TNF-alpha). Оно через цепочку реакций приводит к растворению стенок сосудов в новообразовании и, следовательно, к его гибели. Учёные уже наметили способы, как заставить сальмонеллу колонизировать опухоль, не заражая остальной организм. При этом бактерия может прекрасно жить в тканях, которые плохо снабжается кровью и, следовательно, практически лишены кислорода. А химиотерапия, к примеру, не может быть "доставлена" в область, где плохой кровоток. И даже лучевая терапия требует кислорода для реакции.

Детали открытия изложены в статье в PLoS ONE и в пресс-релизе центра. На снимке армия сальмонелл (зелёный цвет) скапливается в раковой опухоли (розовый и синий) (фото Helmholtz Centre for Infection Research).

В качестве моделируемой болезни авторы новой работы использовали множественную миелому (Multiple myeloma — MM), но они подчёркивают, что найденная стратегия должна работать не только с этим видом опухоли, и вообще — не обязательно с раковыми заболеваниями.

При ММ раковые клетки иммунной системы (назовём их ММ-клетки) аномально размножаются в костном мозге, занимая всё свободное пространство, и не давая расти нормальным клеткам иммунной системы, которая терпит крах. Помимо этого, кости, в которых растут опухоли, истончаются и нередко ломаются. 750 тысяч человек по всему миру страдают ММ, а средний срок их жизни составляет три года.

Авторы исcледования сосредоточили внимание на взаимодействии ММ-клеток и двух других клеток поражённой ткани — остеобластов (ОБ), формирующих кость, и остеокластов (ОК), клеток, которые разрушают кость. В нормальном состоянии в кости присутствуют оба эти типа и постоянный баланс между ними обеспечивает существование кости и регулярное её обновление. ММ вмешиваются в этот баланс, приводя к непоправимым разрушениям.

Дэвид и его коллеги выдвинули гипотезу, что ключом к созданию "суперлекарства" может стать своего рода игра, основанная на манипуляции динамикой сразу трёх видов населения костного мозга. Чтобы выявить лучшую стратегию, учёные построили матрицу с описанием всех типов взаимодействия между тремя видами клеток.

Известно, что клетки ММ оказывают негативный эффект на размножение ОБ (в формулах, о которых речь пойдёт ниже, это будет коэффициент "-1"), но стимулируют рост ОК (коэффициент "1"). Рост численности ОК, в свою очередь, положительно влияет как на размножение ММ, так и на размножение ОБ.

Сами ОБ положительно влияют на рост ОК, но не оказывают эффекта на ММ-клетки. И численность каждого из трёх видов популяции не оказывает никакого эффекта на собственный темп размножения. За вычетом "нулевых коэффициентов" (когда воздействия нет), легко увидеть, что на пропорцию трёх клеток в общей популяции влияет пять взаимодействий.

a) Баланс между клетками ОК и ОБ в здоровой костной ткани. Первые "растворяют" кость, вторые – постоянно регенерируют её; b) Множественная миелома. Раковые клетки (ММ) через биохимические цепочки оказывают влияние на оба типа нормальных клеток, сдвигая их баланс между собой, а также – попросту вытесняя их; c) Чистый эффект влияния трёх видов клеток друг на друга (иллюстрация David Dingli et al.).

Эволюционная теория игр позволяет записать набор уравнений, приводящих к упрощённой формуле, описывающей динамику системы. И тут очевидным становится ранее скрытое. Есть только две неизвестные переменные, играющие решающую роль в определении судьбы пациента с ММ: авторы назвали их бета и дельта. Бета есть чистый результат воздействия численности ММ-клеток на рост ОК, а дельта — отрицательный чистый эффект влияния ММ на ОБ, с учётом перекрёстных воздействий.

Модель показывает, к примеру, что когда бета меньше единицы, а значит, влияние ММ на ОК меньше влияния ОБ на ОК (оно равно 1), организм постепенно восстанавливает нормальный баланс ОБ/ОК, а ММ-клетки уничтожаются. Тут просматривается аналогия с эволюцией видов и борьбой их за ресурсы. Правда, эксперименты показывают, что бета меньше единицы — большая редкость (индивидуальные случаи с излечившимися пациентами). Но это не единственный вывод исследования.

Чем больше бета — тем быстрее идёт распространение опухоли и тем быстрее уничтожается нормальная костная ткань. При фиксированной же бете рост дельты приводит к значительной утрате нормальной ткани даже если в ней существует крошечная популяция ММ. Получается, что воздействие в сторону уменьшения беты должно сократить скорость развития болезни, а воздействие в сторону уменьшения дельты — тяжесть последствий, то есть — привести к росту нормальной костной ткани.

Эволюционная динамика "населения" кости при различных значениях коэффициентов влияния. Компьютер показывает стабильные и нестабильные состояния и финальное распределение долей между здоровыми и раковыми клетками, а также скорость идущих в ткани перемен (иллюстрация David Dingli et al.).

А как влиять на эти индивидуальные для каждого человека коэффициенты — другой вопрос. В принципе, речь идёт о лекарствах, блокирующих в ММ-клетках синтез белков, влияющих на размножение ОК и ОБ. Такие эксперименты уже ставились, в частности, проверяли работу соединения, подавляющего выработку у ММ белков, подстёгивающих рост ОК (стало быть — тогда снижали бету).

Опыты показали, что препарат останавливает разрушение костей у мышей и замедляет прогрессирование болезни у людей. Теперь Дингли со товарищи математически объяснили почему так происходит. Также они показали, как модель "по теории игр" может увязать различные параметры лечения с финальным его результатом.

Изменение соотношения между приспособленностью разных типов клеток к воспроизводству может эффективно влиять и на течение болезни. Таким образом, вместо того, чтобы нацеливаться на прямолинейное убийство раковых клеток, терапия должна быть направлена на изменение беты и дельты. Так, чтобы здоровые клетки попросту вытеснили раковые путём конкуренции.

А значит, считают авторы работы, новые исследования должны научить медиков вычислять реальное значение беты и дельты у отдельных пациентов, а биологи при этом должны искать лекарства, воздействующие на синтез белков, "материализующих" в поражённой ткани эти самые коэффициенты из "формулы баланса населения". Это и будет шагом к индивидуальному и наиболее эффективному лечению. И тогда уже незачем будет мечтать об универсальном лекарстве.